Введение
Гендерная медицина – понятие
сравнительно новое. Но, как поговаривают во врачебных кулуарах, именно оно
скоро возьмет верх над медициной классической. Впрочем, уже сейчас можно
встретить случаи разделения на медицину мужскую и медицину женскую. И не только
в гинекологии и урологии…
Гендерные физиологические различия сердечно-сосудистой системы
Специфические половые
физиологические различия ССС включают сниженный индекс массы тела, меньший
размер сердца и коронарных сосудов и меньший размер всех органов тела у женщин
по сравнению с мужчинами, что имеет своим следствием большие объемы
распределения фармакологических препаратов у мужчин. При этом у женщин
наблюдается больший процент жировой ткани, которая может увеличивать
выраженность действия в них липотропных препаратов. Кроме того, изменение
количества жидкости в организме женщины на протяжении разных периодов
менструального цикла (процентное содержание тканевой жидкости колеблется на
протяжении менструального цикла, так как высокие концентрации эстрадиола связаны
с задержкой натрия и жидкости), высокая концентрация эстрадиола крови в
противоположность высокой концентрации тестостерона у мужчин (с соответственным
мышечным метаболизмом) также являются основанием для различий между
фармакодинамикой и фармакокинетикой лечебных препаратов. Дополнительными
факторами половых различий являются более низкий уровень гломерулярной
фильтрации и более низкий уровень клиренса креатинина у женщин.
В сердечно-сосудистой системе
мужчин и женщин наблюдаются отличия, которые могли бы объяснить разный
терапевтический ответ на назначение тех или иных лекарственных препаратов.
Прежде всего, у женщин меньший размер сердца сравнительно с мужчинами. Что
касается ССС, то важно, что частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое у женщин
более высокая, чем у мужчин, — в среднем
на 3–5 ударов в минуту, тогда как продолжительность сердечного цикла,
соответственно, выше у мужчин. У женщин она зависит от менструального цикла и
удлиняется на протяжении периода менструации. У женщин также наблюдается
большая продолжительность корректированного интервала QT и короче время
восстановления функции синусового узла.
Гендерные медицинские
особенности:
Женщины более эмоциональны,
соответственно, у них более распространены патологические процессы, в которых
«пусковым механизмом» являются эмоции. Мужчины же менее устойчивы к стрессам, в
связи с чем у них легче идет «запуск» механизмов «стрессовых» болезней.
У женского организма выше
репаративные (восстановительные) способности, он легче переносит болевые
ощущения. Женщины проще относятся к серьезным заболеваниям, таким как
онкология, и чаще принимают решение жить и бороться, а, следовательно, среди
них выше процент выживаемости, нежели у мужчин.
Однако, понятие «норма» в медицине
-одно, и для мужчин, и для женщин.
Среди врачей преимущественно «женскими» патологиями считаются:
o
заболевания щитовидной железы
o
холецистит и желчнокаменная болезнь
o
запоры
o
гипертония
o
инсульт
o
цистит, вагинит.сальпингоофорит, апоплексия
яичника, внематочная беременность, эндометрит, климактерический синдром
o
гестационный пиелонефрит
o
Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
o
суставные проблемы и шейный остеохондроз
o
Железодефицитная анемия
o
Аутоиммунные заболевания (Н-р: аутоиммунный тиреоидит)
o
Остеопороз
o
Дисфункциональные растройства пищеварительной
системы
o
Варикозная болезнь нижних конечностей
o
Кожные заболевания
o
Ожирение
o
Гипертоническая болезнь
o
Рак шейки и тела матки, рак молочной железы, толстой кишки, яичников,
поджелудочной железы
o
Варусная деформация первого пальца стопы и
плоскостопие.
o
Бронхиальная астма
o
Головные боли
o
Тревожные и депрессивные растройства.
o
Аппендицит (у женщин бывает в два раза чаще).
«Мужскими» заболеваниями:
o
язва желудка
o
варикоцеле
o
гепатоз и гепатиты
o
панкреатит
o
мочекаменная болезнь
o
подагра
o
туберкулез
o
ишемическая болезнь сердца
o
инфаркт миокарда
o
воспалительные заболевания половых органов
–орхит, эпидидимит(в рамках ЗППП);
o
ОНМК;
o
Хронический обструктивный бронхит
o
Простатит и аденома предстательной железы, а
также острая задержка мочеиспускаяния, нарушения потенции
o
Облитерирующий эндартериит (тромбангиит) и
последующая гангрена нижних кончностей
o
Травматизм (ЧМТ, переломы ребер, ключицы,
позвоночника, тупая травма живота).
o
Рак легких, пищевода, простаты, желудка.
o
Алкоголизм и наркомания(+ курение).
o
Болезнь Альцгеймера
ИБС: половые различия
Многие полагают, что
ИБС страдают в основном мужчины, так как в возрастной группе от 35 до 84 лет
заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний более чем вдвое
выше среди мужчин. Тем не менее в США ИБС остается ведущей причиной смерти и среди
женщин ( табл. 6.1 ). Кривые смертности от ИБС у женщин и мужчин сходны, но
сдвинуты друг относительно друга примерно на 10 лет. Ежегодно от ИБС умирают
около 250000 женщин; каждая третья женщина старше 40 лет умирает от ИБС.
Снижение смертности от ИБС, наблюдающееся в последние 30 лет, у женщин
происходит медленнее, чем у мужчин.
Почему женщины реже
болеют ИБС? Самое очевидное объяснение - благотворное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, в
том числе улучшение липидного профиля и расширение сосудов. У женщин
детородного возраста и женщин в постменопаузе, получающих заместительную
терапию эстрогенами, выше уровень
холестерина ЛПВП и ниже уровень
триглицеридов , чем у мужчин. Кроме того, ожирение по женскому типу в меньшей степени
предрасполагает к ИБС, чем ожирение по
мужскому типу . С другой стороны, женщины чаще страдают артериальной гипертонией , сахарным диабетом и ожирением , имеют более высокие уровни общего холестерина и фибриногена . В постменопаузе в отсутствие заместительной
терапии эстрогенами уровень холестерина
ЛПВП снижается. Главный фактор риска ИБС у женщин - курение .
В проявлениях ИБС тоже
имеются половые различия. Согласно Фреймингемскому исследованию, у женщин
первым проявлением обычно бывает
стенокардия напряжения (в 47% случаев), а у мужчин - инфаркт миокарда (в 46% случаев). У женщин
менее специфична нагрузочная ЭКГ-проба.
При инфаркте миокарда у
женщин (особенно у негритянок) выше частота осложнений и летальность.
Тромболизис менее эффективен и сопряжен с более высоким риском геморрагических
осложнений. Коронарное шунтирование у
женщин сопровождается более высокой операционной летальностью, у них быстрее
нарушается проходимость шунтов, в меньшей степени устраняется стенокардия ; поражение коронарных артерий к
моменту операции у женщин более выражено. Однако пяти- и десятилетняя
выживаемость у них такая же, как у мужчин. После баллонной коронарной ангиопластики у женщин
меньше вероятность улучшения (в том числе по данным коронарной ангиографии), но
лучше долгосрочный прогноз и меньше вероятность повторного стеноза .
Перечисленные различия, по крайней мере отчасти, обусловлены
тем, что женщины заболевают ИБС в более позднем возрасте, на момент
исследования находятся в более тяжелом состоянии и имеют больше сопутствующих
заболеваний, чем мужчины. Как показало испытание "Холестерин и повторные
проявления ИБС" ( CARE ), нормализация уровня холестерина - такой же
эффективный метод профилактики и лечения ИБС у женщин, как и у мужчин.
Артериальная гипертония:
половые различия
В США женщины живут дольше мужчин и потому чаще страдают
артериальной гипертонией - заболеванием, характерным для пожилых. У женщин чаще
встречается фибромышечная дисплазия ,
вызывающая реноваскулярную гипертонию ;
распространенность остальных причин вторичной артериальной гипертонии не
зависит от пола.
Небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин,
принимавших пероральные контрацептивы ;
в 5% случаев АД превышало 140/90 мм рт. ст. Однако с появлением современных
препаратов с низким содержанием гормонов риск артериальной гипертонии
существенно снизился.Прием эстрогенов
в постменопаузе не сопровождается
повышением АД.
Эффективность и
побочное действие гипотензивных средств
одинаковы у обоих полов. При тяжелой артериальной гипертонии лечение
существенно снижает летальность и частоту осложнений и у мужчин, и у женщин. В
то же время при умеренной и легкой артериальной гипертонии у мужчин на фоне
лечения отмечалось более выраженное снижение летальности и частоты осложнений
(по-видимому, из-за более высокого исходного риска инфаркта миокарда и
инсульта). У пожилых женщин лечение артериальной гипертонии с точки зрения снижения
летальности и частоты осложнений не менее эффективно, чем у мужчин (испытание
"Систолическая артериальная гипертония у пожилых").
Аутоиммунные и
инфекционные заболевания: половые различия
Многие аутоиммунные заболевания, такие, как ревматоидный артрит , СКВ ,
рассеянный склероз , диффузный
токсический зоб , тиреоидит , чаще
встречаются у женщин. В экспериментах на животных показано, что у самок легче
вызвать ревматоидный артрит, СКВ и рассеянный склероз, но они более устойчивы к
инфекциям.
Оба этих факта -
следствия более выраженного иммунного ответа. Появляется все больше данных в
пользу того, что эстрогены повышают
клеточный и гуморальный иммунитет. У многих клеток иммунной системы имеются
рецепторы эстрогенов , прогестерона и андрогенов . Кроме того, в матке
синтезируются некоторые цитокины. Таким образом, репродуктивная система и иммунная система тесно взаимосвязаны.
Однако, инфекционные заболевания передающиеся половым путем
одинаково распространены как у мужчин, так и у женщин. Но чаще за медицинской
помощью обращается все же женщина, так как у мужчины эти заболевания протекают
часто в латентной, скрытой хронической форме.
Остеопороз: половые
различия
Эстрогены влияют на плотность
кости . У женщин после менопаузы
риск остеопороза выше, чем у мужчин того же возраста. Заместительная терапия
эстрогенами замедляет развитие остеопороза, но механизм этого не вполне ясен.
Психические болезни:
половые различия
Женщины в большей степени подвержены депрессии ,
нервной анорексии , нервной
булимии и тревожным расстройствам . По
данным эпидемиологических исследований, во всем мире распространенность монополярной депрессии среди женщин вдвое
выше, чем среди мужчин (эти различия наблюдаются уже в подростковом возрасте).
У женщин больше продолжительность депрессивных приступов и меньше вероятность
спонтанной ремиссии. После 45 лет заболеваемость монополярной депрессией
снижается. Частота всех остальных видов депрессии в постменопаузе не
увеличивается, хотя, казалось бы, в этом возрасте утрат и увядания она должна
расти.
Депрессия встречается у 10%
беременных , а также у 10-15% женщин в первые несколько месяцев
после родов . Лечение таких больных
затруднено: недостаточно изучены тератогенные эффекты антидепрессантов ; нет единого мнения по
поводу доз психотропных средств во время беременности. Половые различия в
распространенности психических заболеваний обусловлены социальными и
биологическими факторами. К первым относится традиционно подчиненное положение
женщины в обществе, вызывающее чувство беспомощности и неудовлетворенность
собой. Ко вторым - влияние гормонов
на мозг : в лимбической системе и гипоталамусе , отвечающих за мотивации и
эмоции, обнаружены рецепторы эстрадиола
и тестостерона .
Шизофрения протекает у женщин более агрессивно. Женское и
мужское отделения психиатрической больницы далеко не одиаковы.
Алкоголизм: половые
различия
В США треть больных алкоголизмом составляют женщины.
Последствия этого заболевания у них столь же тяжелы, что и у мужчин, несмотря
на сравнительно меньшее потребление алкоголя. При одинаковом количестве
выпитого уровень этанола в крови (в пересчете на вес) у женщин выше, чем у
мужчин. Причины более высокой биодоступности алкоголя у женщин - большее
количество подкожной клетчатки и меньшая активность алкогольдегидрогеназы в желудке. У женщин
алкоголизм нередко остается недиагностированным и чаще сочетается со
злоупотреблением транквилизаторами
, снотворными и амфетаминами . Смертность среди женщин, страдающих
алкоголизмом, превышает не только смертность среди здоровых женщин, но и
смертность среди мужчин с этим заболеванием. Алкогольные поражения печени и
другие осложнения у женщин развиваются раньше и при меньшем количестве
потребляемого спиртного. Для женщин алкоголизм особенно опасен из-за риска
фетального алкогольного синдрома и бесплодия .
ВИЧ-инфекция: половые
различия
По разным оценкам, от 80000 до 140000 американок заражены ВИЧ,
более чем у 20000 развился СПИД. В 1985 г. среди больных СПИДом старше 12 лет
было лишь 1% женщин, а в 1994 г. - уже 18%. Как и прежде, заболевание чаще
встречается среди женщин, принадлежащих к расовым и национальным меньшинствам и
низшим социально- экономическим слоям. Среди больных СПИДом более 50% женщин и
более 70% мужчин - инъекционные
наркоманы (или были ими к моменту заражения). Все чаще заражение ВИЧ происходит
при гетеросексуальных контактах, а для женщин, не относящихся к инъекционным
наркоманам, этот путь заражения становится ведущим. Более чем в половине таких
случаев женщины не знают, что их партнер заражен.
По сравнению с мужчинами у женщин чаще развивается кандидозный эзофагит и реже - саркома Капоши ; других половых различий в
течении ВИЧ-инфекции не выявлено. Эффективность профилактических и лечебных
мероприятий тоже не зависит от пола. По некоторым данным, женщинам реже
оказывается медицинская помощь.
Насилие в отношении женщин
Насилие в отношении женщин -
серьезная медико-социальная проблема. Одна из его форм - изнасилование . Согласно юридическому
определению, изнасилование - это "половое сношение, совершенное против
воли жертвы с применением силы, угрозы причинения физического ущерба или с
использованием беспомощного состояния жертвы, обусловленного психическим
расстройством, умственной отсталостью или опьянением (алкогольным либо
наркотическим)". По данным эпидемиологических исследований, не менее 20%
взрослых американок за свою жизнь хотя бы раз подвергаются нападению с целью
изнасилования. Ежегодно регистрируется примерно 100000 случаев изнасилования,
однако эти данные, безусловно, неполные. Взрослые женщины, как правило, знакомы
с насильником: это может быть муж, бывший муж или приятель.
Насилие в семье - одна из главных медицинских
проблем среди женщин любого возраста и социального положения. Согласно
определению Американской медицинской ассоциации, насилие в семье - это
"систематическое причинение физического или морального ущерба (в том числе
изнасилование), сопровождающееся изоляцией от окружающих, ограничением личной
свободы и средств к существованию". Ежегодно более двух миллионов
американок получают серьезные травмы, а более тысячи погибают в результате
насилия, совершаемого половыми партнерами (в том числе бывшими). Эти данные,
скорее всего, занижены, так как не все женщины обращаются за помощью. Насилие в
семье становится причиной травм среди женщин чаще, чем изнасилование, разбойные
нападения и автомобильные аварии вместе взятые. Исследования выявили
поразительный факт: от 15 до 30% женщин, обращающихся за медицинской помощью к
терапевту или в приемное отделение больницы, - жертвы насилия в семье. Жертвы насилия часто жалуются на головную боль , боль в мышцах и боль в костях , нарушения сна , нарушения аппетита , боль в животе (в том числе внизу
живота), влагалищные выделения . У них
могут развиться депрессия , суицидальные мысли , алкоголизм ,
наркомания . Подобные последствия встречаются и у женщин, перенесших
насилие в детстве. Принимая во внимание неспецифичность симптомов и высокую
распространенность насилия, врач должен всегда помнить о его возможности,
особенно если женщина обращается с неопределенными жалобами или страдает
психическими нарушениями.
Основные меры помощи жертвам насилия -
это: лечение травм; моральная поддержка; оценка риска беременности и
заболеваний, передающихся половым путем, и при необходимости соответствующие
лечебные и профилактические меры; обеспечение безопасности пострадавшей и
других членов семьи. Необходимо подробно записать данные анамнеза и
физикального исследования. Помимо медицинской помощи и психологической
поддержки пострадавшую нужно обеспечивать
юридической информацией, сведениями о "телефонах доверия", группах
взаимопомощи и других службах помощи жертвам насилия. Поэтому должен быть
разработан опрделенный алгоритм реабилитации таких женщин.
Тайны
мужской ветрянки
Ещё одна болезнь, степень
тяжести которой зависит от пола носителя, — это знакомая многим с детства
ветряная оспа. Как известно, чем старше человек, тем тяжелее он переносит эту
заразу — среди взрослых смертность от ветрянки в разы выше, чем среди детей.
Недавно выяснилось, что интенсивность симптомов зависит и от пола: согласно
данным, опубликованным в Британском медицинском журнале, мужчины умирают от
ветряной оспы в 2 раза чаще, чем женщины. Почему статистика именно такова,
врачи пока не знают — только делают предположения. Например, специалист в
область вирусологии Найджел Хигсон говорит, что ветрянка вызывает у мужчин
такие симптомы, которых просто не может быть у женщин.
Ветрянка, например, вызывает у
мужчин орхит — отёк яичек. В последствии, больной может испытывать трудности с
фертильностью в течение всей оставшейся жизни, — уверяет Хигсон. На основе
этого врач заключил, что ветрянка может вызывать и другие симптомы,
свойственные только мужскому полу.
А астма опаснее для женщин
А вот астма, напротив, более опасна для
женщин. Разброс в статистике примерно такой же: число женщин, умирающих от
этого заболевания, в 2 раза больше, чем число мужчин. Женщины также гораздо
чаще подвергаются госпитализации именно в связи с астмой.
И опять же виноваты гормоны, считают врачи. До
достижения полового созревания мальчики более подвержены астме, чем девочки, но
вот после — когда гормональный фон перестраивается на новый лад — именно
представительницы слабого пола становятся наиболее вероятными жертвами болезни.
Существуют свидетельства, что
эстроген и прогестерон сказываются на чувствительности дыхательных путей,
повышают её, — поясняет доктор Элэйн Викерс, специалист по исследованиям астмы.
Зато тестостерон, по словам Викерс, оказывает обратный эффект.
Фармакокинетика и фармакодинамика
Согласно результатам
исследований, установлено, что существуют специфические гендерные различия в
фармакокинетике целого ряда лекарственных препаратов. Показатели абсорбции
препаратов (как при пероральном, так и при трансдермальном приеме) существенно
не отличаются у мужчин и женщин. Это касается и связывания препаратов с белками
плазмы крови. Не было выявлено значимых различий между мужчинами и женщинами в
уровнях несвязанных фракций лекарственных препаратов, которые хорошо
связываются с белками плазмы крови.
В то же время клиническую
значимость могут иметь специфические гендерные различия в активности
метаболизирующих энзимов. Многие препараты для лечения заболеваний ССС
метаболизируются энзимами системы цитохрома Р450. Эндогенные гормоны, включая
эстрогены и прогестины, также метаболизируются вышеуказанными энзимами.
Несмотря на то, что у мужчин более высокая активность изоферментов CYP1A2,
CYP2D6 и, вероятно, CYP2E1, у женщин наблюдается склонность к более высокому
клиренсу субстратов CYP3A4.При проведении биопсии печени у женщин по сравнению
с мужчинами были выявлены более высокая экспрессия информационной РНК CYP3A4 и
в 2 раза большие уровни CYP3A4. Энзим CYP3A4 принимает участие в первичном
метаболизме (first-pass metabolism) свыше 50 % препаратов, которые часто
используются в кардиологической практике. Субстратами этого энзима являются
аторвастатин, дилтиазем, эстрадиол, ловастатин, нимлодипин, нисолдипин,
хинидин, верапамил, симвастатин. Для CYP2C19, который частично метаболизирует
пропранолол, значимые специфические гендерные различия не установлены. Для
CYP2C9 (субстратами которого являются флувастатин, торасемид, лозартан и
ирбесартан) имеющиеся данные противоречивы. Для CYP2D6 (субстратами которого являются
энкаинид, флекаинид, мексилетин, пропафенон, метопролол, тимолол и частично
пропранолол) не наблюдалось отличий в активности энзима у женщин и мужчин, хотя
в некоторых работах выявлена несколько большая активность указанного энзима у
женщин. Отличия, о которых идет речь, могут быть клинически значимыми, прежде
всего для препаратов, имеющих узкое терапевтическое окно, что свойственно
большинству противоаритмических препаратов.Что касается гендерных особенностей
носителей лекарственных препаратов (drug transporters), то на сегодня имеются
лишь ограниченные данные относительно того, что их экспрессия и активность
частично регулируются генетическими факторами и частично — половыми гормонами.
Известны генетические варианты как для значительного количества ферментов,
которые метаболизируют лекарственные препараты, так и для транспортеров
лекарств. Эти варианты могут приводить к уменьшенной активности ферментов,
которая имеет задокументированную клиническую значимость (например, для энзимов
CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9), или же, наоборот, к увеличенной ферментной
активности, как в случае с энзимом CYP2D6. Все указанные выше особенности
фармакодинамики — в частности, уменьшение активности определенных ферментов —
могут играть ключевую роль в развитии побочных реакций на прием лекарственных
препаратов (и, как результат, относительной «передозировки»). Однако на сегодня
нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что частота указанных
генетических вариантов у мужчин и женщин отличается.
Назначая женщинам лекарственные
препараты, следует принимать во внимание дополнительные специфические аспекты —
в частности, такие, как фаза менструального цикла, беременность и менопауза,
которые могут влиять на изменение фармакокинетики лекарственных средств
преимущественно вследствие изменения концентрации половых гормонов и изменения
общего количества жидкости в организме (например, увеличения общего количества
жидкости в организме, увеличения почечного кровотока и уровня гломерулярной
фильтрации во время беременности).
В литературе есть данные о том,
что менструация, беременность и овариоэктомия могут модулировать активность
энзима CYP2D6. Клиническая значимость указанных изменений до сих пор остается
недостаточно изученной. Кроме того, следует принимать во внимание взаимодействие
препаратов с экзогенной гормональной терапией (в частности, с пероральной
контрацепцией и заместительной гормональной терапией). Результаты исследований
іn vivo продемонстрировали, что оральные контрацептивы могут увеличивать или
уменьшать концентрацию медицинских препаратов, назначаемых одновременно с ними.
Следует помнить, что эстрогены и прогестины взаимодействуют с определенным
количеством препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, возможно,
путем угнетения энзимов системы цитохрома Р450 и увеличения глюкуронидации
лекарственных препаратов.
Антиишемическая терапия.Относительно антиангинальной группы препаратов
известно, что нитраты и бета-адреноблокаторы (ББ) в целом назначаются чаще
мужчинам, тогда как антагонисты кальция (АК) чаще назначаются женщинам.
Бета-блокаторы. Установлено, что под действием эндогенных эстрогенов
наблюдается уменьшенная реакция симпатической нервной системы сердца на
действие катехоламинов. Возможность наличия специфических гендерных различий в
фармакодинамике блокаторов бета-адренорецепторов обсуждается с того времени,
как было установлено, что половые гормоны могут влиять на регуляцию
бета-адренергических рецепторов сердца и сосудов. Специфические гендерные
различия фармакокинетических свойств кардиоселективных и неселективных
бета-блокаторов описаны в литературе довольно давно. Так, селективный ББ
метопролол первично метаболизируется с помощью энзима CYP2D6. Существуют
доказательства того, что у мужчин наблюдается более высокая активность данного
фермента и, соответственно, более быстрый клиренс метопролола. У женщин,
наоборот, наблюдается значительно более низкий периферический объем
распределения метопролола. В результате этого женщинам свойственны значительно
более высокие уровни метопролола в плазме крови: максимальные концентрации
могут быть приблизительно на 100 % выше, чем у мужчин. Кроме того, у женщин
экспозиция к метопрололу увеличивается во время приема оральных контрацептивов.
Для неселективного ББ пропранолола концентрация препарата в плазме крови у женщин
выше, чем у мужчин, приблизительно на 80 %.В целом отмечено, что у женщин
наблюдается более высокая концентрация в крови ББ, особенно неселективных.
Соответственно, у женщин по сравнению с мужчинами наблюдается более выраженное
снижение ЧСС и систолического давления во время терапии бета-блокаторами. При
приеме указанных ББ у женщин наблюдается меньшее увеличение ЧСС под влиянием
физической нагрузки. Относительно эффективности ББ в предупреждении острых
коронарных событий отметим, что, исходя из данных метаанализа 4 больших
клинических исследований по изучению метопролола для вторичной профилактики
острых коронарных событий, нет оснований говорить об их разной эффективности у
мужчин и женщин. Анализ показывает, что основные клинические исследования
терапии ББ после инфаркта миокарда (ИМ) для вторичной профилактики выявили
противоречивые результаты относительно специфических гендерных различий.
Указанные исследования, однако, не включали достаточного числа женщин, что не
позволяет считать полученные данные статистически значимыми. Согласно
результатам проведенного метаанализа 5 рандомизированных клинических
исследований с общим количеством привлеченных пациентов свыше 5 тысяч (среди
них женщины составляли 1/5 часть) с целью изучения влияния метопролола на уровень
смертности после инфаркта миокарда, выявлено уменьшение количества случаев
кардиоваскулярной смерти в одинаковой степени у женщин и мужчин.Последние
исследования важности терапии ББ при сердечной недостаточности подтвердили
предположение о том, что при этом состоянии применение ББ более эффективно у
мужчин, чем у женщин. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что эти
исследования включали значительно меньшее число женщин, чем мужчин. В
исследовании MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release
Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure), как и в исследовании
COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival), снижение
показателя смертности при анализе подгруппы женщин не было статистически
значимым. Только при проведении post-hoc анализа исследования CIBIS II (Cardiac
Insufficiency BIsoprolol Study II) установлено, что прогностические
преимущества приема ББ для женщин были более значимы и даже выше, чем у
мужчин.В общем, результаты использования ББ при сердечной недостаточности у
женщин выглядят менее благоприятными, чем у мужчин. Выявленные факты можно
объяснить как меньшей долей женщин в указанных исследованиях, так и тем фактом,
что женщины, принимавшие участие в указанных исследованиях, были старше и имели
худшее общее состояние здоровья (большее количество сопутствующих заболеваний)
в сравнении с соответствующей когортой мужчин. После того как полученные данные
из указанных основных исследований ББ были включены в метаанализ (свыше 8900
пациентов женского пола), результаты выявили значимое уменьшение уровня
смертности у женщин.Таким образом, приведенные данные в силу некоторой
противоречивости нуждаются в дальнейшем изучении.
Антагонисты кальция Особенности антагонистов кальция, которые ряд авторов
относят к препаратам, имеющим свойства эстрогенов (и наоборот, эстрогены в
малых дозах проявляют эффекты антагонистов кальция), делают эти препараты
особенно интересными для сравнения в половом аспекте. Клиническое применение АК
в лечении ИБС началось почти полвека назад, когда была открыта принципиально
новая группа лекарственных средств, основным механизмом действия которых
является блокировка кальциевых каналов. С тех пор роль АК в лечении
артериальной гипертензии (АГ) постоянно возрастала, однако данные об их
эффективности при ИБС временами были противоречивыми. Но сегодня происходит
ренессанс АК в плане признания их антиишемических свойств, обсуждаются их так
называемые плеотропные эффекты (во всех случаях речь идет лишь об АК
продолжительного действия). По результатам фармакокинетических исследований
установлены значительные половые различия в действии одних АК, тогда как для
других они не выявлены. Проходя метаболизм первого ряда в печени, АК у мужчин
часто сохраняют более высокую концентрацию, чем у женщин, что объясняется
повышенной активностью у последних CYP3A4. Особенно это касается нифедипина и
верапамила при внутривенном введении . Вместе с тем, несмотря на значительные
фармакокинетические различия, фармакодинамика АК имеет лишь незначительные половые
отличия. Есть разрозненные данные о том, что при пероральном приеме верапамила
у женщин старшего возраста снижение АД является более значимым, чем у молодых
женщин и у мужчин, что объясняют замедлением клиренса верапамила у пожилых
женщин.
Однако проекция этих
фармакокинетических различий на клинические последствия является более
значимой. Проведено несколько исследований с целью установления того, имеют ли
фармакокинетические различия среди антагонистов кальция значимое клиническое
влияние. Так, в исследовании ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial)
установлено, что антигипертензивная эффективность амлодипина после поправки на
возраст и массу тела была более выраженной у женщин и зависела от приема ими
гормонозаместительной терапии. Кроме того, исследованием НОТ (Hypertension
Optimal Treatment), изучавшим эффективность влияния аспирина и интенсивного
снижения АД фелодипином на кардиоваскулярные события, установлено, что при
приеме АК фелодипина клинические последствия у женщин были лучшими при более
выраженном снижении уровня диастолического давления, тогда как для мужчин такая
закономерность не была достоверной. Следует отметить, что в отличие от
исследований ББ главные клинические исследования влияния антагонистов кальция
на АГ включали приблизительно одинаковое количество женщин и мужчин, а в
некоторых исследованиях количество женщин даже превышало количество мужчин. Что
касается последствий заболеваний, то указанными исследованиями не доказаны
специфические гендерные различия в исходах сердечно-сосудистых заболеваний при
приеме АК.
Нитраты и другие препараты. В научной литературе нами не найдено данных об их
значительных фармакокинетических и фармакодинамических различиях в половом
аспекте. Есть одиночные сообщения о том, что головная боль при использовании
нитратов чаще регистрируется у женщин с ИБС, но более детальный анализ выявляет
зависимость этого факта от коронаросклероза меньшей выраженности,
ассоциируемого с женским полом. Если говорить о других методиках лечения ИМ, то
установлено, что в остром периоде мужчины нуждаются в большем количестве
наркотических анальгетиков, чем женщины.
Антитромбоцитарная терапия.В ходе исследований выявлено, что женщинам реже, чем
мужчинам, назначаются аспирин и антитромбоцитарные средства, особенно при наличии
острого коронарного синдрома (ОКС). Очевидно, это более справедливо для женщин
с сохраненной менструальной функцией в ракурсе противопоказаний к назначению
аспирина (нетолерантность к препарату — аллергические реакции (бронхиальная
астма), неконтролируемая гипертензия, острое кровотечение, в том числе
генитоуретральное). Однако в последние годы, после того как была доказана
эффективность малых доз аспирина (клиническая эффективность аспирина в дозах от
75 до 325 мг не отличалась, в то же время при повышении доз возрастает риск
кровотечений), безопасность применения аспирина у женщин значительно возросла.
Данные относительно побочных эффектов аспирина также не имеют достоверных
различий у мужчин и женщин.Между тем большинство широкомасштабных исследований по
изучению роли аспирина для первичной и вторичной профилактики ИБС были
выполнены на мужчинах, тогда как свидетельства об эффективности аспирина у
женщин взяты преимущественно из небольших исследований и имеют в большей
степени наблюдательный, чем доказательный характер. На протяжении многих лет
известно, что фармакокинетика аспирина отличается у мужчин и женщин.
Биодоступность ацетилсалициловой кислоты более высокая у женщин, у них ниже
клиренс этого лекарственного препарата и более длительный период его
полураспада. У мужчин аспирин проявляет более выраженное, чем у женщин, влияние
на агрегацию тромбоцитов, что связано с действием тестостерона. Однако до сих
пор не установлено, насколько важны такие гендерные различия для клинической
практики.Сегодня практические подходы к применению аспирина с целью вторичной
профилактики ИБС у женщин такие же, как и у мужчин. Есть сообщения о том, что
аспирин снижает уровень смертности у женщин с ИБС, не вызывая никаких
отрицательных последствий, т.е. эффект аспирина у мужчин и женщин с ИБС
является сравнимым. Основание для таких выводов — отсутствие половых различий в
снижении сердечно-сосудистых последствий при действии аспирина, зафиксированное
многочисленными клиническими исследованиями. Однако данные относительно эффективности
аспирина в первичной профилактике более скудны, а результаты последних
исследований, посвященных изучению роли аспирина в первичной профилактике у
здоровых женщин, продемонстрировали отсутствие существенной роли
ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики сердечно-сосудистых
событий у женщин. Одной из причин такой ситуации может быть то, что у женщин
более часто наблюдается аспиринорезистентность. В целом же считается
целесообразным и эффективным применение низких доз аспирина (80–325 мг в сутки)
для вторичной профилактики ИБС, а также первичной и вторичной профилактики
острых коронарных синдромов у лиц со стабильными формами ИБС. Эти данные
подтверждаются некоторыми исследованиями. Так, результаты исследования здоровья
медсестер — большого исследования по сердечно-сосудистой заболеваемости у
женщин — показали, что частота развития первого ИМ была более низкой у женщин,
которые принимали малые дозы аспирина в возрасте 50 лет и старше по сравнению с
женщинами, которые не принимали аспирин.
Менее масштабные
экспериментальные исследования выявили половые различия в действии аспирина на
систему гемостаза. Что касается фармакокинетики клопидогреля и тиклопидина, то
не установлено существенных гендерных различий. Специфический половой анализ клинических
исследований этих препаратов для вторичной профилактики ИБС не показал отличий
их клинической эффективности в мужской и женской популяции. Несмотря на
существование данных относительно гендерных различий касательно частоты
использования тиенопиридинов, рекомендации по их использованию остаются
одинаковыми как для мужчин, так и для женщин.
Если говорить об использовании
антитромбоцитарних препаратов у больных, которым проводились первичные
коронарные вмешательства, то можно привести для примера метаанализ 3
клинических исследований с привлечением свыше 6500 пациентов (27 % женщин, 73 %
мужчин), который продемонстрировал благотворное воздействие применения
ингибитора гликопротеина IIb/IIIa абсиксимаба для предупреждения смерти, ИМ и
потребности в повторной реваскуляризации, которое не зависело от пола
пациентов. Тем не менее у пациентов женского пола наблюдался значимо высший
уровень геморрагических осложнений вследствие приема абсиксимаба. Согласно
результатам анализа другого исследования — CADILLAC trial, установлено, что у
женщин с ИМ добавление абсиксимаба к первичному стентированию также значительно
уменьшало потребность в повторной реваскуляризации и не было связано со
значимым повышением числа осложнений в виде кровотечений. Вместе с тем ранние благотворные
влияния после 12 месяцев с момента вмешательства уже не имели статистически
значимого преимущества в группах абсиксимаба и без него. Подобные результаты
были отмечены у женщин, принимавших участие в исследовании Randomized
Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events II (REPLACE-2), в
котором в двух разных группах терапией сопровождения после чрескожного
коронарного вмешательства было избрано: 1) применение бивалирудина (прямого
ингибитора тромбина) + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa; 2) назначение
гепаринина + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa. У женщин использование
бивалирудина вместе с ингибитором гликопротеина IIb/IIIa было одинаковым по
последствиям в сравнении с гепаринином + ингибитором гликопротеина IIb/IIIa.
Также не наблюдалось отличий в частоте возникновения первичной конечной точки и
в уровнях смертности на протяжении 1-го и 6-го месяцев, однако отмечалось
значимое уменьшение уровня больших и малых кровотечений в сравнении с
использованием у женщин гепаринина + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa.
Фактически, у женщин в отличие от мужчин независимым прогностическим фактором
кровотечений является использование гепаринина в комбинации с ингибиторами
гликопротеина IIb/IIIa. У женщин по сравнению с мужчинами наблюдалась более
высокая частота больших и малых кровотечений и в исследовании TIMI, которым
установлено, что женский пол является независимым прогностическим фактором
больших кровотечений у пациентов. При этом женский пол был независимым
прогностическим фактором назначения больших доз препарата. Выявленные данные
еще раз свидетельствуют о важности расчета адекватной (оптимальной, а не
избыточной) дозы ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у женщин с целью снижения
риска возникновения кровотечений . В целом результаты анализа подгрупп
указывают на то, что использование антикоагулянтной терапии во время инвазивных
процедур по поводу ИБС у женщин имеет сходные клинические последствия в
сравнении с мужчинами. Тем не менее у женщин наблюдается более высокий уровень
развития осложнений при использовании стандартных доз, установленных для
мужчин. Это диктует необходимость внесения некоторых корректив в использование
указанных препаратов. Рекомендуется применять ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
только у женщин с высоким риском острого коронарного синдрома, назначения их у
женщин с низким риском ОКС необходимо избегать. Кроме того, клиницистам следует
принять во внимание целесообразность использования меньших доз препаратов у
женщин, которые одновременно принимают гепаринин и ингибиторы гликопротеина
IIb/IIIa. Риск возникновения кровотечений у женщин может быть снижен в 2–3 раза
путем назначения дозы с учетом поправки на массу тела пациента .
Гиполипидемические средства Несмотря на очевидность существования важной связи
между уровнем липидов и ИБС у женщин, клинические исследования по вопросу
первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца не включали
женщин в достаточном количестве или не сообщали результаты отдельно для женщин.
Лишь в последние годы относительно вторичной профилактики ИБС у женщин в
некоторые многоцентровые исследования включают большее количество женщин, для
того чтобы можно было сделать определенные выводы по данному вопросу. Концентрация
статинов в крови у женщин более высокая, чем у мужчин, несколько более высокая
у них и частота побочных эффектов. В частности, рабдомиолиз и миопатия при
действии уже снятого с производства церивастатина были зафиксированы в основном
у женщин старшего возраста (при том, что концентрация препарата у них была на
30 % выше, чем у мужчин такого же возраста).Имеются данные лишь одного
исследования по вопросу первичной профилактики статинами ИБС, в котором изучали
благотворные влияния медикаментозной профилактики (West of Scotland trial) у
шотландских мужчин с высоким уровнем факторов риска. В одном из исследований —
EXCEL — было показано, что применение ловастатина не выявляет половых различий
у мужчин и женщин по влиянию на уровни холестерина липопротеидов низкой
плотности, триглицеридов и ХСЛП высокой плотности. Влияние симвастатина на
весомые конечные точки — смерть, реинфаркты, сердечно-сосудистые события —
изучали в большом исследовании 4S(4444 пациентов со стенокардией или ранее
перенесенным ИМ и повышенным уровнем холестерина), которое показало
относительный риск сердечной смерти на уровне 0,70 на протяжении 5,4 года.
Согласно анализу группы из 420 женщин, которые получали лечение (против 407 в
группе плацебо), выявлен относительный риск смерти вследствие ишемической
болезни сердца в 0,86 (95% ДИ 0,42–1,74), т.е. несколько выше, чем 0,70, но все
же ниже 1. Таким образом, существенное снижение количества реинфарктов и новых
сердечно-сосудистых событий было продемонстрировано у женщин, которые принимали
симвастатин. Однако вследствие небольшого числа пациентов в группе женщин,
получавших лечение, точная оценка этих результатов является затруднительной. Поворотным
пунктом стало пятилетнее двойное слепое исследование CARE (Cholesterol and
Recurrent Events), в котором показано, что фармакологическое снижение уровня
холестерина может иметь благоприятное влияние у перенесших ИМ мужчин и женщин с
нормальным уровнем холестерина. Пациенты были рандомизированы в группу плацебо
и в группу, принимавшую правастатин. В подгруппе из 576 женщин выявлено, что
через 6–12 месяцев после начала терапии пациентки, принимавшие правастатин,
имели более низкий уровень риска смерти (на 43 %) как вследствие сердечного
приступа, так и ишемической болезни сердца и более низкий уровень риска
нефатального повторного ИМ (на 57 %). Также значительно сниженной была
необходимость проведения у женщин таких инвазивных процедур, как баллонная
ангиопластика (48 %) и шунтирование ишемической артерии (39 %). Результаты
этого исследования показывают необходимость агрессивного снижения уровня
липидов у женщин после ИМ.
Исследование HPS (Heart
Protection Study) (включено свыше 20 тысяч пациентов) касалось изучения
эффективности симвастатина для профилактики коронарных и других событий у людей
с повышенным риском (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь
сердца). В плане обсуждаемой нами тематики это исследование ценно тем, что
среди обследованных было более 5 тысяч женщин, что дает возможность сделать
аргументированные выводы относительно женской популяции. Продолжительная
терапия симвастатином (в течение 5 лет) оказалась эффективной в плане снижения
коронарной смертности, других фатальных сосудистых событий, а также случаев
инфаркта миокарда и реваскуляризаций. Положительное влияние симвастатина
отмечено во всех категориях обследованных (независимо от возраста, пола, уровня
холестерина), однако субанализ показал статистически недостоверную более
значимую эффективность препарата у женщин по сравнению с мужчинами.Результаты
исследования HPS являются ценными также в плане трактовки вопроса о целесообразности
гиполипидемической терапии статинами у женщин для первичной профилактики ИБС, а
также относительно ее использования при нормальных уровнях холестерина, давая
утвердительный ответ на оба эти вопроса.Немало данных указывают на то, что
эстрогены и статины имеют довольно сходные эффекты не только на липидный спектр
крови, но и на другие последствия эстрогенной недостаточности — остеопороз с
переломами костей. Кроме того, есть сообщения об аддитивном эффекте этих двух
классов препаратов по влиянию на показатели липидного обмена.
Однако, несмотря на имеющиеся
доказательства положительных последствий применения статинов у женщин с ИБС,
частота назначения этого класса лекарственных препаратов женщинам остается
низкой по сравнению с мужской популяцией, причем не только в нашей стране, но и
в наиболее развитых европейских странах.
Использованные источники:
Материалы интернета:
Комментариев нет:
Отправить комментарий